กลไกการออกฤทธิ์ของยาchloroquine ในโรคSLE

[29 มกราคม 2546 : 11:30:53]

| กลับไปกระดานถาม:ตอบ | ตอบคำถามนี้  
กลไกการออกฤทธิ์ของยาโดยละเอียดในการนำมารักษาโรค SLE
จาก อัญชลี เพ็ชรสมบัติ tay...
เภสัชกร โรงพยาบาล
รพ.ภูเขียว ชัยภูมิ
จุดประสงค์การสอบถามเพื่อ :การบริบาลผู้ป่วย
IP [ 203.170.xxx.xxx ]

[15 ก.ค. 61 : 21:11:02] นศภ.อรพินท์ นิรันดร์สุข/รศ.ดร.โพยม วงศ์ภูวรักษ์ Pin-dee@hotmail.com IP [ 113.53.1xxx.xxx]
ความคิดเห็นที่ : 1  | กลับไปกระดานถามตอบ | ตอบคำถามนี้
Chloroquine เป็นยาในกลุ่ม aminoquinoline หรือยาต้านมาลาเรีย (antimalarial agent)[1-4] มีข้อบ่งใช้ในการรักษาโรคมาลาเรีย และโรคบิดนอกลำไส้ (extraintestinal amebiasis)[1-3,4,5] อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้จากยานี้ เช่น หัวใจเต้นผิดจังหวะ กล้ามเนื้อหัวใจเสื่อม มีการเปลี่ยนแปลงของคลื่นไฟฟ้าหัวใจ ความดันต่ำ ซึมเศร้า ปวดหัว ลมชัก ผมร่วง สีผิวเปลี่ยนเป็นสีเทาปนน้ำเงิน ผื่นคัน ปวดเกร็งช่องท้อง โรค ท้องเสีย คลื่นไส้ อาเจียน โลหิตจาง เม็ดเลือดขาวต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ กล้ามเนื้อผิดปกติ จอประสาทตาเสื่อม การมองเห็นผิดปกติ สูญเสียการได้ยิน และหูอื้อ เป็นต้น[1-3,4,5]

นอกจากนี้ มีการนำคุณสมบัติต้านการอักเสบมาใช้รักษาโรคพุ่มพวงหรือโรคแพ้ภูมิตัวเอง (systemic lupus erythematosus; SLE)[3] ซึ่งจัดเป็นการใช้ยานอกข้อบ่งใช้ (off-label use)[1-5] ขนาดยาที่ใช้รักษาโรค SLE คือ 250 มิลลิกรัม (ในรูปเกลือ phosphate)[5] หรือขนาดยาเทียบเท่า chloroquine base 150 มิลลิกรัม[2] รับประทานวันละครั้ง อย่างน้อย 3 เดือน[2,4] (ขนาดยาสูงสุด 2.5 มิลลิกรัม/กิโลกรัม[2]) โดยกลไกในการออกฤทธิ์ต้านการอักเสบยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่มีการเสนอว่า กลไกของยาต้านมาลาเรียที่นำมาใช้รักษาโรค SLE เกิดได้จากหลายกลไก[3] เช่น กลไกการต้านการทำงาน (antagonism) ของ Toll-like receptor (TLR) ซึ่งอาจเกิดจากการต้านชนิด noncompetitive (รบกวนการทำงานของ lysosome การเปลี่ยนแปลง pH) และอาจเกิดจากกลไกชนิด competitive (โครงสร้างของยาเข้าจับกับสารพันธุกรรมและบดบัง TLR-binding epitopes ซึ่งอยู่ภายใน plasmacytoid dendritic cells; pDCs) ทำให้เกิดการยับยั้งกระบวนการสังเคราะห์ interferon และ inflammatory cytokines ตามมา (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-1, IL- 6 และ TNF)[6] นอกจากนี้ ยังมีกลไกการป้องกันแสง (Photoprotection) มีผลยับยั้งการสร้าง proinflammatory cytokines ที่ถูกกระตุ้นจากรังสี UVB ทำให้ระดับ IL 6, IL 18 และ TNF ในเลือดลดลงช่วยในเรื่องการต้านการอักเสบเฉพาะที่ กลไกสำหรับพยาธิสภาพที่เกิดจากความไม่สมดุลระหว่างเอนไซม์ matrix metalloproteinases (MMPs) และ tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) โดยลดการทำงานของเอนไซม์ MMPs[6,7] รวมทั้งยังมีกลไกต้านเกล็ดเลือด (antithrombotic effects) ในกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (antiphospholipid syndrome) ซึ่งพบได้บ่อยในผู้ป่วยโรค SLE นอกจากนี้ อาจมีความเป็นไปได้ว่า อาจเกิดจากกลไกยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ (anti-angiogenic effects) ซึ่งจะทำให้แผลบริเวณผิวหนังดีขึ้น[6]

1. กลไกการต้านการทำงานของ Toll-like receptor (TLR)
เป็นกลไกสำคัญในการออกฤทธิ์ของยาต้านมาลาเรียในการรักษาโรค SLE ซึ่งคาดว่าอาจเกิดจากการต้านชนิด noncompetitive โดยการรบกวนการทำงานของ lysosome เนื่องจาก chloroquine เป็นสารประกอบที่มีโครงสร้างเป็น 4-aminoquinoline[3,6] มีความเป็นด่างอ่อนและมีความชอบไขมันจึงสามารถผ่าน cell membranes และ lysosome vesicles ได้ง่าย[7] มีความสามารถในการจับกับ lysosome ที่มีฤทธิ์เป็นกรด (เรียกว่า lysosomotropic action) โดยทำให้ pH ภายใน lysosome สูงขึ้นเเละรบกวนกระบวนการ acidification ของ lysosome นอกจากนี้ อาจเกิดจากการต้านชนิด competitive โดยการที่ยามีโครงสร้างที่สามารถเข้าจับกับสารพันธุกรรมและบดบัง TLR-binding epitopes ซึ่งอยู่ภายใน plasmacytoid dendritic cells; pDCs ได้ การต้านทั้งชนิด noncompetitive และ competitive จะทำให้เกิดการยับยั้งกระบวนการสังเคราะห์ interferon และ inflammatory cytokines ตามมา (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-1, IL- 6 และ TNF)[6] ซึ่ง IL-6 เป็นสารตัวกลางที่กระตุ้นให้เกิดการอับเสบและเป็น pathogenic mediator ของผู้ป่วยโรค SLE[6] (แสดงดังภาพที่ 1 ในเอกสารแนบ https://drive.google.com/file/d/1vDMfBg1llFY8jmiSbCv_sN8z1D8lfTv5/view?usp=sharing)

2. กลไกการป้องกันแสง
แสง ultraviolet (UV) เป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิด cutaneous lupus lesions โดยก่อให้เกิดการอักเสบเฉพาะที่และทำให้เซลล์ keratinocytes ตาย นอกจากนี้ แสง UV อาจกระตุ้น TLR ได้[6] มีสมมุติฐานว่า การตอบสนองระยะแรกเพื่อป้องกันแสง UVเกิดจากกลไกกระตุ้น transcription factor AP 1 จึงมีการแสดงออกของ JUN gene[7] เกิดการ transcription ของ c-Jun gene การรักษาด้วย chloroquine สามารถลดระดับ mRNA ที่สร้าง IL 1?, IL 6 และ TNF มีผลยับยั้งการสร้าง proinflammatory cytokines ที่ถูกกระตุ้นจากรังสี UVB ทำให้ระดับ IL 6, IL 18 และ TNF ในเลือดลดลงและเพิ่มปริมาณ minimal erythemal dose (ขนาดของแสง UVB ขั้นต่ำที่ทำให้ผิวหนังกลายเป็นสีแดง) chloroquine ในชั้นหนังกำพร้ามีความเข้มข้นเป็น 5-15 เท่าของชั้นหนังแท้อาจเกิดจากความสามารถในการจับกับ melanin ซึ่งความเข้มข้นที่สูงจะช่วยในเรื่องการต้านการอักเสบเฉพาะที่[6] แต่อย่างไรก็ตาม การสะสมของ chloroquine ในเซลล์ keratinocytes สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเม็ดสีได้[7]

3. กลไกลดการทำงานของเอนไซม์ metalloproteinase
ในผู้ป่วยโรค autoimmune diseases มีความไม่สมดุลของเอนไซม์ MMPs และ TIMPs[6] โดยเอนไซม์ MMPs มีความสัมพันธ์กับการสร้าง extracellular matrix ใหม่ (เอนไซม์ MMPs ถูกหลั่งออกมาจาก monocytes, macrophages, neutrophils, fibroblasts, endothelial cells และ tumour cells[6] มีส่วนเกี่ยวข้องกับทั้งกระบวนการอักเสบและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน[7]) ส่วนเอนไซม์ TIMPs ทำหน้าที่ยับยั้งเอนไซม์ MMPs และรักษาสมดุลของ extracellular matrix chloroquine สามารถลดระดับ matrix metalloproteinase 9 และเพิ่มระดับของ metalloproteinase inhibitor 1 ทำให้เกิดการยับยั้งการทำงานของ metalloproteinases และรักษาสมดุลระหว่างการสร้างและการทำลาย extracellular matrix ของผู้ป่วยโรค SLE[7]

4. กลไกต้านเกล็ดเลือด[6]
กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิดสามารถพบได้บ่อยในผู้ป่วยโรค SLE ซึ่งเกิดจากการที่ antiphospholipid antibodies (aPL) รบกวนกระบวนการ anticoagulant ของ annexin ในการปกคลุมชั้น phospholipid bilayer ของเยื่อหุ้ม ทำให้มีการพบกันระหว่าง phospholipids กับ coagulation factors ทำให้เกิดกระบวนการการกระตุ้น coagulation pathway ที่ไม่เหมาะสมตามมา

5. กลไกยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่[6]
เมื่อ TLRs (โดยเฉพาะ TLR2, TLR4, TLR7 และ TLR9) ถูกกระตุ้นจาก unmethylated CpG motifs ซึ่งพบได้ใน adenosine receptor จะสามารถเพิ่มการแสดงออกของ VGFR ได้อย่างมากและนำไปสู่กระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่ ซึ่งปัจจุบันแม้จะยังไม่พบหลักฐานว่า ยาต้านมาลาเรียสามารถยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่จากกลไกการต้าน TLRs โดยตรง แต่จากสมมุติฐานมีความเป็นไปได้ว่า อาจเกิดจากการที่ยาลดแสดงออกของ vascular endothelial growth factor (VEGF) และเข้าจับกับ CD34 glycoprotein เกิดการยับยั้งกระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่และทำให้แผลบริเวณผิวหนังดีขึ้น

โดยสรุปกลไกการออกฤทธิ์ของยา chloroquine ในการรักษาโรค SLE ยังไม่ทราบแน่ชัด อาจเกิดจากหลายกลไก เช่น กลไกการต้านการทำงานของ Toll-like receptor (TLR) โดยรบกวนการทำงานของ lysosome การเปลี่ยนแปลง pH และการบดบัง TLR-binding epitopes ซึ่งอยู่ภายใน pDCs กลไกการป้องกันแสงช่วยต้านการอักเสบเฉพาะที่ กลไกลดการทำงานของเอนไซม์ MMPs[6,7] กลไกต้านเกล็ดเลือด และกลไกยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่ทำให้แผลบริเวณผิวหนังดีขึ้น เป็นต้น[6]

เอกสารอ้างอิง
[1] Lexicomp. Chloroquine: Drug information. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on July 6, 2018.)
[2] Brayfield A. Martindale: The complete drug reference. 38th ed. Italy: Pharmaceutical Press; 2014. 650-4.
[3] Brunton LL. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition. 12th ed. United States; 2011. 1819.
[4] Sanofi-Synthelabo, Inc. ARALEN? CHLOROQUINE PHOSPHATE, USP. 2017;[15 screens]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/06002slr039_aralen_lbl.pdf. (Accessed on July 7, 2018.)
[5] Kastrup EK, Hofherr M, Moore L, Snoke J, Stout SM, Generali JA, et al. Drug facts and comparisons 2017. United States of America: A Wolters Kluwer Health Inc; 2017. 2583-6.
[6] Wallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. New insights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarial agents in SLE. Nat Rev Rheumatol. 2012 Sep;8(9):522-33. doi: 10.1038/nrrheum.2012.106.
[7] Lee SJ, Silverman E, Bargman JM. The role of antimalarial agents in the treatment of SLE and lupus nephritis. Nat Rev Nephrol. 2011 Oct 18;7(12):718-29. doi: 10.1038/nrneph.2011.150.

ระยะเวลาในการสืบค้น : 4ชั่วโมง
Keywords : antimalarial, treatment, SLE

Your Answer

หากท่านมีคำถาม ไม่ควรเข้าไปเขียนถามในช่องข้างล่างนี้ เพราะจะไม่มีผู้เห็นคำถามของท่าน ท่านควรตั้งเป็นกระทู้คำถามใหม่แยกออกไป
โดยไปที่ http://drug.pharmacy.psu.ac.th/newtopic.asp หรือ

เกี่ยวกับ คำตอบ / ความคิดเห็น : " "= ต้องกรอกข้อมูลให้ครบถ้วน
ข้อความ
ไฟล์ประกอบ คำตอบ/ ความคิดเห็น ขนาดไม่เกิน 1 MB [ pdf, doc, docx, xls, ppt, jpg, gif, tif ]
เกี่ยวกับ ผู้ตอบคำถาม /แสดงความคิดเห็น
ชื่อ/สกุล
E-mail
รหัสสุ่ม = Secuity Image *** ป้อนรหัสสุ่มทุกครั้งที่ตอบกระทู้ ***
คำแนะนำก่อนการตอบคำถาม
1. กรุณาเตรียมเนื้อหาการตอบในโปรแกรม Notepad ก่อน (ไม่ควรใช้โปรแกรม Word)
2. ก่อนโพสข้อความ ควรกด F5 เพื่อ Refresh หน้าจอ แล้วจึงคัดลอกเนื้อหาจาก Notepad ไปลงในช่องที่เกี่ยวข้อง
3. ต้องกรอกข้อมูลด้านบนให้ครบทุกช่อง มิฉะนั้นโปรแกรมจะไม่ยอมบันทึกข้อมูลลงเว็บบอร์ด
 
For Pharmacist ระยะเวลาที่ใช้ ชั่วโมง keywords
ประเภทคำถาม
Availability Identification General Product Information
Compatibility / Stability Dosage Adminitration Pharmacokinetics
Traditional Medicine Adverse Effects Pharmaceutics (compounding formulation)
Drug Interactions Poisioning Toxicology Therapy Evaluation / Drug of Choice
Teratogenicity Lactation / Infant Risks Laws/ Policy &Procedure P&T Others
เอกสารที่ใช้สืบค้นข้อมูลของคำตอบนี้
เอกสาร 1* เอกสาร 2* เอกสาร 3* DISdatabase CD-ROM/Other Database Internet อื่น ๆ
รายชื่อเอกสารอ้างอิงที่ใช้ในการตอบคำถามนี้
 
เอกสารอ้างอิงที่ใช้สืบค้น แต่ไม่พบคำตอบ
Drug Facts and Comparison Drug Information Handbook JPR AHFS PDR
USP DI DrugDex Poisindex Identidex Martindales
MIMs/MIMs Annual Drug Interaction Facts Handbook On injectable Drugs
Pharmacotherapy Pregnancy&Lactation Textbook of ADR
Clinical Drug Data Text of Therapeutics Applied Therapeutics Harrison
Conn's Curent Therapy Pharmaceutical Codex USP/NF BP Merck Index
Remington Goodman and Gilman Medline IPA Embase Internet
  อื่น ๆ ระบุ
ข้อมูลที่ทุกท่านกรอกจะเป็นประโยชน์ในการร่วมกันสืบค้นคำตอบ
เครือข่ายความร่วมมือบริการเภสัชสนเทศ

เครือข่ายความร่วมมือบริการเภสัชสนเทศ
โดยความร่วมมือของศูนย์เภสัชสนเทศ :
ม.มหิดล | ม.นเรศวร | ม.เชียงใหม่ | ม.มหาสารคาม | ม.อุบลราชธานี
ม.ศรีนครินทร์วิโรฒ  | ม.สงขลานครินทร์
ศูนย์เภสัชสนเทศ รพ.จากทั่วประเทศ และ เภสัชกร ทุกๆท่าน

หัวหน้าโครงการ :
ภก.นที สรพิพัฒน์

ที่ปรึกษา :
รศ.ดร.ภก.นิมิตร วรกุล คณบดีคณะเภสัชศาสตร์ ม.สงขลานครินทร์
ผศ.ดร.ภญ.ลือลักษณ์ ล้อมลิ้ม รองคณบดีฝ่ายวิชาการ คณะเภสัชศาสตร์ ม.สงขลานครินทร์
ดร.ภญ.สิริมา สิตะรุโน ผู้ช่วยคณบดีฝ่ายวิชาการ คณะเภสัชศาสตร์ ม.สงขลานครินทร์
รศ.ภก.วิบุล วงศ์ภูวรักษ์ คณะเภสัชศาสตร์ ม.สงขลานครินทร์
รศ.ดร.ภญ.โพยม วงศ์ภูวรักษ์ คณะเภสัชศาสตร์ ม.สงขลานครินทร์


ศูนย์เภสัชสนเทศ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์
Tel.(074) 288895 Fax (074) 212815
ผู้ดูแลเว็บไซต์ : ภานุชญา มณีวรรณ
Copyright © 1999-2001 http://drug.pharmacy.psu.ac..th . All Rights reserved