ฮอร์โมนเอสโตรเจนที่มีการนำมาใช้ในทางคลินิกในปัจจุบัน มีทั้งชนิดที่มาจากธรรมชาติ ได้แก่ estrone (E1) estradiol (E2) และ estriol (E3) ซึ่งถูกค้นพบตั้งแต่ปี ค.ศ. 1929 1931 และ 1933 ตามลำดับ ต่อมาจึงมีการสังเคราะห์ฮอร์โมน ethinyl estradiol (EE) ในปี ค.ศ. 1938 และได้รับการรับรองจาก FDA ในปี ค.ศ. 1943 นอกจากนี้ยังมีฮอร์โมนเอสโตรเจนจากธรรมชาติอีกชนิดหนึ่ง คือ conjugated equine estrogens (CEEs) ซึ่งสกัดได้จากปัสสาวะของม้าเพศเมีย ถูกนำมาใช้ในปี ค.ศ. 1941 จึงนับเป็นเวลากว่า 80 ปี ที่ไม่มีเอสโตรเจนจากธรรมชาติชนิดใหม่มาใช้ในทางคลินิก [1]
estetrol หรือ E4 ถูกค้นพบครั้งแรกในปี 1965 เป็นฮอร์โมนเอสโตรเจนที่พบเฉพาะในหญิงตั้งครรภ์ ถูกสร้างจากตับของทารกในครรภ์ในช่วงอายุครรภ์ 9 สัปดาห์ สามารถตรวจพบในพลาสมาและปัสสาวะของหญิงตั้งครรภ์ มีการศึกษาที่รายงานว่า E4 มีฤทธิ์เป็น weak estrogen เมื่อเทียบกับ E2 และมีความพยายามศึกษาเพื่อใช้ E4 เป็นตัวชี้วัดความสมบูรณ์ของทารกในครรภ์ (fetal well-being) แต่ไม่ประสบความสำเร็จเนื่องจากมีความแปรปรวนของระดับ E4 ค่อนข้างมาก การศึกษาเกี่ยวกับ E4 จึงถูกยุติลง จนกระทั่งในปีค.ศ. 2000 ความสนใจในการศึกษา E4 เพื่อนำมาใช้ประโยชน์กลับมาอีกครั้ง [2]
E4 ออกฤทธิ์โดยการจับกับ estrogen receptor (ER) ชนิด ERa และ ERb โดยมีความจำเพาะในการจับ (affinity) ต่อ ERa สูงกว่า ERb 4-5 เท่า แต่เมื่อเทียบกับ E2 พบว่า E4 มี affinity ต่อ ERa ต่ำกว่า E2 ประมาณ 25 เท่า จึงจัดเป็น weak estrogen นอกจากนี้ E4 ยังมีคุณสมบัติเป็นทั้ง estrogen agonist และ antagonist ขึ้นกับเนื้อเยื่อ การศึกษาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาพบว่า E4 มีฤทธิ์ในการคุมกำเนิดโดยยับยั้งการตกไข่ ช่วยบรรเทาอาการร้อนวูบวาบและความผิดปกติที่เกิดจากเนื้อเยื่อในระบบสืบพันธุ์ฝ่อแห้งในหญิงหมดประจำเดือน ช่วยยับยั้งการสลายมวลกระดูก และไม่มีผลต่อการสร้างโปรตีนจากตับ
E4 เป็นฮอร์โมนเอสโตรเจนที่มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่แตกต่างจากเอสโตรเจนชนิดอื่น E4 มี oral bioavailability (90%) มีค่าครึ่งชีวิตยาว (24-32 ชั่วโมง) ถูกแปรสภาพโดยไม่ต้องอาศัย CYP450 แต่อาศัยเอนไซม์ uridine 5’-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) เป็นหลัก ได้เป็นสารที่ไม่ออกฤทธิ์ (inactive conjugated metabolites) และถูกขับออกทางปัสสาวะเป็นหลัก (69%) นอกจากนี้ E4 ยังไม่มีกระบวนการ enterohepatic circulation จากคุณสมบัติข้างต้นทำให้ E4 มีความเสี่ยงน้อยต่อการเกิดอันตรกิริยาระหว่างยาและอาการไม่พึงประสงค์ เช่น โรคของถุงน้ำดี ลิ่มเลือดอุดตัน เป็นต้น เมื่อเทียบกับเอสโตรเจนชนิดอื่น สำหรับผลต่อเต้านม การศึกษาในหลอดทดลองพบว่า E4 มีฤทธิ์ในการกระตุ้นการ proliferation ของ breast epithelial cells และ breast cancer cells ที่น้อยกว่า E2 ค่อนข้างมาก [1-4]
ปัจจุบัน E4 ได้รับการรับรองการใช้ในสหรัฐอเมริกา ยุโรปและออสเตรเลียสำหรับการคุมกำเนิดในรูปแบบของยาเม็ดฮอร์โมนรวม (combined oral contraceptive; COC) ซึ่งประกอบด้วย E4 15 mg และฮอร์โมนโปรเจสตินชนิด drospirenone 3 mg (สูตร 24/4) ผลการศึกษาทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา/แคนาดา และในยุโรป/รัสเซีย พบว่ายาคุมกำเนิดชนิดนี้มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด โดยมีค่า Pearl Index (PI) เท่ากับ 2.65 และ 0.47 ตามลำดับ ซึ่งใกล้เคียงกับยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมชนิดอื่น ๆ เช่น EE/norethindrone acetate 10 µg/1 mg ซึ่งมีค่า PI เท่ากับ 2.6 เป็นต้น และจากผลการวิเคราะห์ข้อมูลจากทั้งสองการศึกษา (จำนวนอาสาสมัคร 3,417 คน) พบว่า ผู้ใช้ส่วนใหญ่สามารถทนต่อยาได้ดีและยามีความปลอดภัย โดยมีรายงานการเกิดอาการไม่พึงประสงค์คิดเป็น 52.3% ของจำนวนอาสาสมัครทั้งหมด อาการที่พบส่วนใหญ่อยู่ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง ซึ่งพบมากในช่วง 3 เดือนแรกของการใช้ยา ได้แก่ เลือดออกผิดปกติ (9.5%) เจ็บหรือตึงคัดเต้านม (4%) สิว (3.3%) และอารมณ์เปลี่ยนแปลง (3.2%) อย่างไรก็ตามมีรายงานการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงจากการใช้ยาคุมดังกล่าว (3.5%) ได้แก่ ลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดดำ ซึมเศร้า และตั้งครรภ์นอกมดลูก การศึกษานี้ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของปัจจัยที่สัมพันธ์กับความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เช่น ความดันโลหิต อัตราการเต้นของหัวใจ ระดับไขมัน กลูโคส HbA1C และโพแทสเซียม นอกจากนี้ E4 กำลังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยทางคลินิกสำหรับใช้เป็นฮอร์โมนทดแทนในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน การรักษามะเร็งเต้านมและมะเร็งต่อมลูกหมาก [1-5] อย่างไรก็ตามประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ E4 ยังคงต้องมีการติดตามต่อไป
References
1. Gérard C, Arnal JF, Jost M, Douxfils J, Lenfant F, Fontaine C, et al. Profile of estetrol, a promising native estrogen for oral contraception and the relief of climacteric symptoms of menopause. Expert Rev Clin Pharmacol. 2022 Feb 1;15(2):121–37.
2. Gérard C, Foidart JM. Estetrol: From preclinical to clinical pharmacology and advances in the understanding of the molecular mechanism of action. Drugs RD. 2023;23(2):77–92.
3. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. Estetrol: A new choice for contraception. J Clin Med. 2021;10(23):5625.
4. Lee, A., Syed, YY. Estetrol/Drospirenone: A review in oral contraception. Drugs, 2022;82(10): 1117–1125.
5. Chen MJ, Jensen JT, Kaunitz AM, Achilles SL, Zatik J, Weyers S, et al. Tolerability and safety of the estetrol/drospirenone combined oral contraceptive: Pooled analysis of two multicenter, open-label phase 3 trials. Contraception. 2022 Dec 1;116:44–50.
เรียบเรียงโดย ผศ.ดร.ภญ.สุพัตรา ลิ่มสุวรรณโชติ
สาขาวิชาวิทยาศาสตร์สุขภาพและวิทยาศาสตร์ประยุกต์ คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์
#DICRXPSU #45thPharmacyPSU #PharmaKnowledgeForMankind
